En la ribera del río maipo se asentaron varias tribus indígenas de las primeras en dejar el nomadismo y volverse al sedentarismo, practicando la pesca, la agricultura y la domesticación de animales. La Cultura Bato, que se ubicaba desde las costas del norte hasta la zona centro del país, se ubicó principalmente en el estero de lo que es hoy el centro de la ciudad y en algunas zonas rurales de San Antonio, aledañas al río, pero hacia el este. El complejo cultural Llolleo (llolle=red; we=lugar) fue contemporáneo de la Tradición Bato y los primeros vestigios de sus enterratorios fueron hallados en 1908. A este respecto, gente de Lo Gallardo nos ha contado que en el tiempo posterior a los hallazgos arqueológicos del sector comenzaron a suceder cosas extrañas en las casas y empezaron a vislumbrarse sombras y cosas por el estilo. Se sabe de la presencia histórica de estas tribus a partir de estos hallazgos y el uso de ajuares funerarios, así como la disposición de los cadáveres flectados dentro o fuera de las urnas de cerámica y/o greda. En el caso de la Cultura Llolleo, también destaca la presencia de cerámicas con representaciones antropomorfas y zoomorfas y la deformación craneana intencional que podría corresponder a signos de estatus. En total, solo en la zona de la Boca del Río Maipo se registran 12 sitios arqueológicos diferentes.

Sin embargo, una de las culturas más importantes presentes en este sector es la Cultura Aconcagua. Se sabe que esta cultura habitó gran parte del país entre el 900 y 1470 d.C. Se cree que cuando los Aconcagua llegaron hasta el Río Maipo, habrían reutilizado algunos sitios habitacionales de las culturas precedentes. Entre 1470 y 1536, el imperio Inca arribó a estas zonas y se sincretizaron con la cultura Aconcagua; la cultura resultante de este encuentro fue la que se encontrara, posteriormente, con los españoles tras su llegada y terminaran desapareciendo debido al choque cultural, religioso y el contagio de enfermedades desconocidas.