Su vida política se inició como parlamentario en 1861. Más tarde fue ministro de Hacienda, bajo la presidencia de José Manuel Balmaceda ocupó las carteras del Interior e Industria y Obras Públicas.

Desempeñó un papel protagónico en la Revolución de 1891 como presidente de la Cámara de Diputados y luego como vocal de la Junta de Gobierno.

Al término de la Guerra Civil de 1891 fue ministro en el gobierno de Jorge Montt y en el de Germán Riesco, al participar en los ministerios de Guerra y Marina y del Interior. En paralelo, integró el Congreso Nacional ocupando puestos en la Cámara de Diputados y, posteriormente, en el Senado.

Tras la muerte del Presidente Pedro Montt y en vísperas de celebrarse el Centenario de la Independencia, una gran Convención Liberal, se reunió para elegir su abanderado presidencial. La Convención finalmente se inclinó por Ramón Barros Luco como hombre de consenso. Su lema "Soy garantía para todos" le permitió contar además con el apoyo del Partido Conservador. Sin contendor, fue elegido Presidente de la República el 23 de septiembre de 1910.

Durante su gobierno se inició la construcción de varias obras importantes: el puerto de San Antonio, obras portuarias en Valparaíso, el edificio que luego albergó a la Biblioteca Nacional, el Archivo Nacional y el Museo Histórico Nacional, y el edificio de la Escuela de Ingeniería de la Universidad de Chile.

El período de Ramón Barros Luco se caracterizó además por presentar una gran actividad cultural y un repliegue del movimiento obrero. Tras abandonar la presidencia, Ramón Barros Luco se dedicó a obras de beneficencia, especialmente la construcción de un hospital en la zona sur de la capital, que luego llevaría su nombre. Falleció el 20 de septiembre de 1919, a los 85 años de edad.

Durante la presidencia de Ramón Barros Luco, se inició la construcción del Puerto de San Antonio, razón por la cual se toma su nombre para darle el suyo a una de nuestras avenidas principales.